近日，華南農(nóng)業(yè)大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院、動(dòng)物疫病防控全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室黃耀偉教授、王斌副教授課題組，與浙江大學(xué)朱書研究員等團(tuán)隊(duì)合作，在iMeta（中科院一區(qū)；IF=33.2）上發(fā)表題為A gut microbiota‐bile acid axis inhibits the infection of an emerging coronavirus by targeting its cellular receptor aminopeptidase N的研究工作（iMeta, 2025:e70061），揭示腸道共生菌脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis）通過其編碼的膽鹽水解酶（BSH）調(diào)控宿主膽汁酸代謝，所產(chǎn)生的石膽酸（LCA）直接抑制豬丁型冠狀病毒（porcine deltacoronavirus, PDCoV）纖突蛋白（S）與其細(xì)胞受體氨基肽酶N（APN）互作從而拮抗PDCoV入侵腸上皮細(xì)胞的新機(jī)制，為豬腸道冠狀病毒的臨床防治提供了新策略及新思路。
從腸道菌群代謝產(chǎn)物調(diào)控病毒感染的新視角對(duì)以疫苗免疫為主的傳染病防控策略進(jìn)行有效補(bǔ)充與支撐，不但在解析公共衛(wèi)生學(xué)及獸醫(yī)傳染病學(xué)基礎(chǔ)科學(xué)問題方面具有重要意義，也符合國(guó)家保障健康養(yǎng)殖，實(shí)現(xiàn)畜牧業(yè)可持續(xù)、綠色發(fā)展的重大戰(zhàn)略需求。近年來多項(xiàng)研究表明膽汁酸代謝在宿主的抗病毒免疫應(yīng)答中扮演著關(guān)鍵角色，并且受到腸道菌群的嚴(yán)格調(diào)控。合作團(tuán)隊(duì)的前期工作以豬急性腹瀉綜合征冠狀病毒（SADS-CoV）為模型，揭示了初級(jí)膽汁酸通過小窩蛋白依賴的內(nèi)吞途徑促進(jìn)豬腸道冠狀病毒入侵腸上皮細(xì)胞的分子機(jī)制（PLoS Pathog., 2022）。最近其它研究也證實(shí)熊去氧膽酸（UDCA）可通過抑制膽汁酸受體FXR下調(diào)新冠病毒（SARS-CoV-2）受體ACE2的表達(dá)，進(jìn)而拮抗SARS-CoV-2的感染（Nature, 2023）。然而，在這一過程中，具體是哪些核心腸道共生菌群參與介導(dǎo)了膽汁酸對(duì)冠狀病毒感染上皮細(xì)胞的調(diào)控，其背后的分子機(jī)理如何，仍是感染微生態(tài)學(xué)領(lǐng)域亟待探索的重要科學(xué)問題。
PDCoV是一種全球流行的新發(fā)豬腸道冠狀病毒，引發(fā)仔豬腹瀉并造成養(yǎng)豬業(yè)經(jīng)濟(jì)損失。近期報(bào)道PDCoV在海地兒童中發(fā)生跨物種傳播（Nature, 2021），凸顯其公共衛(wèi)生威脅。合作團(tuán)隊(duì)以該病毒為研究對(duì)象，首先通過多組學(xué)整合分析，發(fā)現(xiàn)PDCoV感染仔豬后腸道菌群發(fā)生特征性重塑，具有膽鹽水解酶（BSH）活性的脆弱擬桿菌豐度顯著降低，且與病毒載量呈負(fù)相關(guān)。這一變化導(dǎo)致膽汁酸代謝失衡，其中游離型石膽酸（LCA）水平下降，而結(jié)合型膽汁酸累積。其次，通過PDCoV感染的小鼠模型進(jìn)一步證實(shí)脆弱擬桿菌定植可顯著抑制病毒復(fù)制，且該保護(hù)作用完全依賴其BSH酶活性。利用基于豬小腸類器官的PDCoV體外感染模型證實(shí)，脆弱擬桿菌代謝衍生的LCA能夠以劑量依賴方式阻斷PDCoV感染。機(jī)制研究表明，LCA通過嵌入病毒S蛋白受體結(jié)合域（RBD）與宿主細(xì)胞受體豬APN（pAPN）的結(jié)合界面，競(jìng)爭(zhēng)性阻斷病毒入侵。該抗病毒機(jī)制獨(dú)立于膽汁酸受體（FXR/TGR5）信號(hào)通路及先天免疫應(yīng)答系統(tǒng)，是首例菌群代謝物通過阻斷方式抑制冠狀病毒體內(nèi)感染上皮細(xì)胞的報(bào)道。最后，研究團(tuán)隊(duì)驗(yàn)證了口服LCA能夠顯著緩解PDCoV感染仔豬的臨床癥狀，降低腸道病毒載量并改善組織病理損傷。
圖：脆弱擬桿菌通過BSH活性產(chǎn)生LCA阻遏PDCoV感染腸上皮細(xì)胞的工作模型
綜上，本研究建立了“脆弱擬桿菌-BSH-LCA”代謝軸通過靶向病毒細(xì)胞受體APN拮抗腸道冠狀病毒入侵與感染的完整機(jī)制框架（圖），揭示了菌群代謝物通過直接競(jìng)爭(zhēng)性抑制病毒-受體結(jié)合的非免疫防御新途徑，為腸道共生菌群如何通過特定膽汁酸調(diào)控冠狀病毒感染提供了新的見解。此前課題組已報(bào)道了豬APN為PDCoV細(xì)胞受體（J Virol., 2018）；并發(fā)現(xiàn)其它四個(gè)種屬（人、雞、貓、小鼠）APN均可介導(dǎo)PDCoV入侵細(xì)胞，解析了PDCoV何以跨種傳播的分子基礎(chǔ)（J Virol., 2021）；最近闡明與PDCoV同一病毒屬的三種野禽丁型冠狀病毒或可通過雞或豬APN入侵細(xì)胞，提示自然界種類繁多的丁型冠狀病毒具備潛在的從野禽到家禽、以及從鳥類到哺乳類的跨種傳播風(fēng)險(xiǎn)（J Virol., 2023）。本研究是以上系列工作的延續(xù)與應(yīng)用。
華南農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物疫病防控全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室為文章第一單位。浙江大學(xué)朱書研究員和華南農(nóng)業(yè)大學(xué)黃耀偉教授為本文共同通訊作者。博士生張雅晴、獸醫(yī)學(xué)院王斌副教授、湘湖實(shí)驗(yàn)室（農(nóng)業(yè)浙江省實(shí)驗(yàn)室）楊永樂副研究員和浙江大學(xué)博士生孟錦鑫為本文共同第一作者。該工作受到國(guó)家自然科學(xué)基金-廣東省聯(lián)合基金重點(diǎn)項(xiàng)目（U22A20521）、青年基金項(xiàng)目（32302873和32402856）、浙江省自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目（LZ22C180002）、十四五國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2021YFD1801103）和嶺南實(shí)驗(yàn)室科研項(xiàng)目（NG2022001）的資助。
論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/imt2.70061
