以“芯片”為地基，用細(xì)胞做“磚瓦”，流動(dòng)的“血管”、跳動(dòng)的“心臟”、呼吸的“肺”……一系列微型器官在方寸之地生長(zhǎng)并運(yùn)行。這不是科幻片中的場(chǎng)景，而是即將改變你我生活的器官芯片。
把細(xì)胞“種”在芯片上
通常而言，我們談到的芯片指硅基芯片，是以半導(dǎo)體硅為基底制造的微型電子電路，可以高效處理二進(jìn)制信息，實(shí)現(xiàn)復(fù)雜的計(jì)算任務(wù)。
在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域有一種新型“芯片”，電子線(xiàn)路被流體流動(dòng)的通道取代，由干細(xì)胞、生物材料、納米加工等技術(shù)交叉集成。研究人員借鑒計(jì)算機(jī)芯片的制造方法，注入某一人體目標(biāo)器官細(xì)胞，利用不同的通道輸入氧氣、培養(yǎng)液等，營(yíng)造出接近體內(nèi)的生長(zhǎng)環(huán)境，搭建出一個(gè)個(gè)迷你器官。
與電子芯片的物理形態(tài)和制作工藝類(lèi)似，器官芯片通常也是在微小透明薄片上“雕刻”出通道和腔室，研究人員利用微流控技術(shù)在微管道里精準(zhǔn)操控微小流體；與電子芯片的設(shè)計(jì)理念和集成度類(lèi)似，器官芯片也能在方寸之間集成多種復(fù)雜器官功能；與電子芯片的標(biāo)準(zhǔn)化、模塊化、高通量特性類(lèi)似，不同芯片可模擬不同器官，甚至可以像多個(gè)電子芯片模塊化組成“人體芯片”，進(jìn)行藥物高通量研發(fā)測(cè)試。因此，器官芯片可以說(shuō)是對(duì)芯片概念的延伸。
2009年前后，第一個(gè)功能齊全的器官芯片——“肺芯片”在美國(guó)問(wèn)世。在中國(guó)，東南大學(xué)蘇州醫(yī)療器械研究院院長(zhǎng)顧忠澤帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)研究器官芯片已十余年。他介紹說(shuō)，器官芯片可以模擬人體不同組織器官的主要結(jié)構(gòu)功能特征以及復(fù)雜的聯(lián)系，用來(lái)預(yù)測(cè)人體對(duì)藥物或外界刺激產(chǎn)生的反應(yīng)。
器官芯片主體由高分子材料構(gòu)成，透明且輕盈，這一特性便于光學(xué)觀察。芯片內(nèi)部大多是紅、藍(lán)兩條通道，便于區(qū)分和直觀表現(xiàn)氧氣和培養(yǎng)液等流體，液體流經(jīng)被注入的器官細(xì)胞核組織時(shí)就像在活體器官中流動(dòng)一樣，用來(lái)模擬血液流經(jīng)微血管的變化。其實(shí)除了紅、藍(lán)通道外，芯片內(nèi)也可以分布多條“微通道”與“微腔室”來(lái)模擬更為復(fù)雜的生理環(huán)境。當(dāng)芯片接入動(dòng)力裝置，通過(guò)人為控制電、熱、生化等環(huán)境，就可以用來(lái)測(cè)試藥物的有效性和安全性，進(jìn)行疾病和藥理研究。
東南大學(xué)研發(fā)的可變色“心臟芯片”。新華社記者孫參攝
更貼近人源的“替代方案”
長(zhǎng)期以來(lái)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)被默認(rèn)為進(jìn)行藥物毒性、安全性和藥物代謝動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)環(huán)節(jié)，也是藥品從研發(fā)走向市場(chǎng)的必要環(huán)節(jié)。
盡管以小鼠為代表的動(dòng)物和人在基因組上具有一定相似性，但普遍認(rèn)為只有在非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物（猴類(lèi)）的測(cè)試中取得了安全性和有效性的測(cè)試才最接近人的安全。動(dòng)物模型與人類(lèi)生物系統(tǒng)存在藥物基因組以及遺傳多樣性差異，基于動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)難以真實(shí)模擬人類(lèi)生理結(jié)構(gòu)和功能。
無(wú)論是從科學(xué)研究的準(zhǔn)確性，還是從“去動(dòng)物化”的人道主義關(guān)懷角度，單純動(dòng)物醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)難以滿(mǎn)足研發(fā)需求，成本更低、更高效、更具倫理接受度的替代方案正成為行業(yè)呼聲。器官芯片的誕生為解決現(xiàn)存問(wèn)題提供了新思路，有望成為替代動(dòng)物的新方案。
首先，相較于動(dòng)物模型，源于人體細(xì)胞組織的器官芯片高度模擬人體器官的結(jié)構(gòu)和功能，有效解決了種屬差異的問(wèn)題，基因表達(dá)更還原人體結(jié)構(gòu)。并且，器官芯片更貼近體內(nèi)環(huán)境，能為藥物測(cè)試和疾病診斷提供更具參考價(jià)值的生理數(shù)據(jù)。人體器官芯片發(fā)明者、哈佛大學(xué)生物啟發(fā)工程懷斯研究所所長(zhǎng)唐納德·英格伯曾以肝臟芯片為例進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，在預(yù)測(cè)藥物誘導(dǎo)的肝損傷反應(yīng)方面，肝臟芯片的準(zhǔn)確性比動(dòng)物高出7至8倍。
其次，器官芯片具備高通量類(lèi)器官培養(yǎng)和藥物篩選的獨(dú)特能力。所謂高通量是指在一定時(shí)間內(nèi)處理、傳輸或生成大規(guī)模數(shù)據(jù)的能力。高通量器官芯片能集成多個(gè)單一器官芯片實(shí)現(xiàn)大量數(shù)據(jù)篩選，減少樣本與試劑用量，大幅提升效率。有數(shù)據(jù)顯示，使用高通量的器官芯片做分析，300塊就可以輕松完成一萬(wàn)次檢測(cè)，可以替代一萬(wàn)只動(dòng)物。高通量器官芯片大幅縮短檢測(cè)周期，以100個(gè)化合物為例，使用動(dòng)物模型，檢測(cè)周期是90至180天，使用高通量器官芯片只需6天。同時(shí)，作為誕生在生物學(xué)工程學(xué)交叉領(lǐng)域的創(chuàng)新應(yīng)用，高通量器官芯片還可以配合AI數(shù)據(jù)分析，更精準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)藥物靶點(diǎn)，在藥物研發(fā)中實(shí)現(xiàn)快速設(shè)計(jì)、驗(yàn)證與迭代。
以“芯”試藥打破“雙十定律”
藥物研發(fā)存在一條著名的“雙十定律”，即新藥研發(fā)需要花費(fèi)10多年時(shí)間、平均研發(fā)成本超過(guò)10億美元。美國(guó)塔夫茨大學(xué)藥物開(kāi)發(fā)研究中心的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，每個(gè)新藥進(jìn)入市場(chǎng)的平均成本約為26億美元，從首次合成到上市平均耗時(shí)128個(gè)月。
深圳逸芯生命科學(xué)有限公司是中國(guó)從事器官芯片技術(shù)的前沿企業(yè)之一，創(chuàng)始人劉杰表示，相對(duì)于動(dòng)物模型，器官芯片成本只有10%至20%，被認(rèn)為是最有可能作為體外疾病模型指導(dǎo)新藥開(kāi)發(fā)的前沿技術(shù)之一，在準(zhǔn)確性、時(shí)間、成本上具有明顯優(yōu)勢(shì)。
除了節(jié)約時(shí)間與金錢(qián)成本，體外器官芯片還可以作為替身為患者試藥，在藥物測(cè)試方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。眾所周知，腫瘤藥物對(duì)人體的毒副作用較大，但借助器官芯片，可以把腫瘤患者的細(xì)胞“種”到芯片上，通過(guò)體外作用藥測(cè)試，在不傷害患者的前提下精準(zhǔn)監(jiān)測(cè)藥物的有效性和安全性，從而為臨床精準(zhǔn)醫(yī)療提供保障。
除此之外，器官芯片還是對(duì)現(xiàn)有藥物研發(fā)體系的補(bǔ)充，以往藥物正式上市前需要大量的臨床前和臨床研究，周期長(zhǎng)成本高，而器官芯片在臨床前就可以排除“錯(cuò)誤答案”，大大縮短了研發(fā)周期、降低了研發(fā)成本。
器官芯片不僅是生物醫(yī)學(xué)的突破，更是多學(xué)科集成創(chuàng)新的結(jié)晶。全球細(xì)分行業(yè)調(diào)研機(jī)構(gòu)恒州博智（QYResearch）發(fā)布報(bào)告，預(yù)計(jì)2024年至2030年，全球器官芯片市場(chǎng)年復(fù)合增長(zhǎng)率為31.2%。
盡管面向藍(lán)海，但新技術(shù)的推廣并非坦途，從科學(xué)實(shí)驗(yàn)到實(shí)際應(yīng)用仍有一段路要走。
