2025年6月5日，華中農(nóng)業(yè)大學(xué)動科動醫(yī)學(xué)院周紅波教授團(tuán)隊在宿主因子調(diào)控流感病毒入侵機(jī)制研究方面取得重要進(jìn)展，相關(guān)成果以“Adducin-1 Facilitates Influenza Virus Endosomal Trafficking and Uncoating by Regulating Branched Actin Dynamics and Myosin IIB Activity”為題在Advanced Science期刊上發(fā)表。
A型流感病毒（IAV）是一種重要的人獸共患病原，不僅給養(yǎng)殖業(yè)造成了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)損失，還可能引發(fā)流感大流行，對全球公共衛(wèi)生安全構(gòu)成嚴(yán)重威脅。流感病毒的復(fù)制依賴于宿主，開發(fā)以宿主因子為靶標(biāo)的抗病毒策略將為流感病毒的防控提供新的思路。
與大多數(shù)經(jīng)內(nèi)體途徑運輸?shù)哪夷げ《绢愃?，流感病毒主要通過劫持宿主細(xì)胞骨架系統(tǒng)完成病毒內(nèi)吞及胞內(nèi)運輸。在病毒感染細(xì)胞的內(nèi)吞過程中，質(zhì)膜下方的肌動蛋白骨架系統(tǒng)為質(zhì)膜變形及新生囊泡的形成提供結(jié)構(gòu)支撐。然而，囊泡形成后，流感病毒如何進(jìn)一步利用肌動蛋白骨架系統(tǒng)實現(xiàn)胞內(nèi)運輸尚不清楚，參與該過程的宿主因子仍知之甚少。
團(tuán)隊前期利用全基因組CRISPR敲除文庫進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)肌動蛋白加帽蛋白ADD1是流感病毒感染所需的關(guān)鍵宿主因子。本研究中，團(tuán)隊進(jìn)一步利用量子點標(biāo)記病毒示蹤技術(shù)，實時監(jiān)測流感病毒在細(xì)胞內(nèi)的運輸過程，發(fā)現(xiàn)ADD1是協(xié)調(diào)流感病毒內(nèi)體運輸和肌動蛋白動態(tài)重排的分子開關(guān)。ADD1敲除導(dǎo)致Arp2/3復(fù)合物激活，形成致密的肌動蛋白分支網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)而使流感病毒滯留在質(zhì)膜下方肌動蛋白分支上，無法運輸至RAB5和RAB7陽性內(nèi)體。使用EG-011（WASP激活劑，可活化Arp2/3復(fù)合物）處理細(xì)胞誘導(dǎo)肌動蛋白分支聚合，所得表型與ADD1敲除表型一致，流感病毒從質(zhì)膜向細(xì)胞核的運輸受到抑制；而使用CK-636（Arp2/3復(fù)合物抑制劑）處理細(xì)胞抑制肌動蛋白分支聚合，可以恢復(fù)ADD1敲除細(xì)胞中的流感病毒從質(zhì)膜向細(xì)胞核運輸。通過實時監(jiān)測流感病毒感染誘導(dǎo)的肌動蛋白動態(tài)重排情況，發(fā)現(xiàn)流感病毒感染誘導(dǎo)肌動蛋白呈現(xiàn)先聚合后解聚的動態(tài)重排趨勢。當(dāng)包裹流感病毒的囊泡脫離質(zhì)膜進(jìn)入細(xì)胞后，流感病毒誘導(dǎo)ADD1 Ser726位點發(fā)生磷酸化，促使肌動蛋白解聚重排，降低內(nèi)吞囊泡周圍的肌動蛋白分支密度，進(jìn)而推動病毒囊泡與早期內(nèi)體融合。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)內(nèi)體途徑運輸?shù)钠渌夷げ《荆ㄈ鏥SV和PEDV）在感染早期，同樣可以誘導(dǎo)ADD1 Ser726磷酸化水平上調(diào)，從而促進(jìn)病毒自身從網(wǎng)格蛋白包被的囊泡向RAB5和RAB7陽性內(nèi)體運輸。此外，ADD1還可以通過調(diào)控RhoA/MLC/myosin IIB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)流感病毒脫殼過程中機(jī)械力的產(chǎn)生。將EG-011腹腔注射小鼠或在小鼠體內(nèi)敲低ADD1均可以顯著抑制流感病毒復(fù)制，提高流感病毒感染小鼠的存活率，表明ADD1是一個潛在的抗流感病毒靶標(biāo)，而EG-011具有作為抗流感病毒藥物的開發(fā)潛力。
ADD1調(diào)控流感病毒內(nèi)體運輸和脫殼
該研究揭示了流感病毒劫持細(xì)胞骨架系統(tǒng)進(jìn)行胞內(nèi)運輸?shù)男聶C(jī)制，并鑒定到宿主蛋白ADD1是協(xié)調(diào)流感病毒內(nèi)體運輸和肌動蛋白動態(tài)重排的分子開關(guān)，為抗流感病毒藥物的研發(fā)提供了潛在靶標(biāo)。
華中農(nóng)業(yè)大學(xué)博士研究生蔣美君和博士后鄒佳輝為論文的共同第一作者，周紅波教授為論文的通訊作者。研究生靳堯明、蔣辰君、涂少宇、陳桐、郭津利和程艷青共同參與了此項研究，陳煥春院士和金梅林院士為研究提供了支持。該研究獲得國家自然科學(xué)基金、國家重點研發(fā)計劃、國家肉雞產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系等項目的資助。
原文鏈接： https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202417318
